Boulevardblatt

Thioguanin, bekannt chemisch als 2-Amino-1,7-dihydro-6-H-purin-6-thion, ist ein Analogon der Nukleinsäurebestand Guanin, und ist eng strukturell und funktionell zu Purinethol ® (Mercaptopurin) bezogen. Seine Strukturformel

Tabloid Marke Thioguanine ist in Tabletten zur oralen Verabreichung zur Verfügung. Jeder erzielte Tablette enthält 40 mg Thioguanin und die inaktive Bestandteile Gummi arabicum, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Kartoffelstärke und Stearinsäure.

Die orale Verabreichung von radiomarkiertem Thioguanin ergab nur Spuren von Muttersubstanz im Urin. Jedoch ein methyliertes Metabolit, 2-Amino-6-methylthiopurin (MTG), erschien sehr früh, stieg auf ein Maximum von 6 bis 8 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels, und war noch nach 12 bis 22 Stunden ausgeschieden. Radiolabeled Sulfat erschien etwas später als MTG aber war es, den Hauptmetaboliten nach 8 Stunden. Thiouric Säure und einige nicht identifizierte Produkte wurden im Urin in geringen Mengen vorhanden. Die intravenöse Verabreichung von 35 S-6-Thioguanin offenbart eine mittlere Plasmahalb Verschwinden Zeit von 80 Minuten (Bereich: 25 bis 240 Minuten), wenn die Verbindung in Einzeldosen von 65 bis 300 mg gegeben wurde / m 2. Obwohl erste Plasmaspiegel von Thioguanin hat mit der Dosis korreliert, gab es keine Korrelation zwischen der Plasma-Halb Verschwinden Zeit und der Dosis.

Thioguanin wird in die DNA und der RNA von menschlichen Knochenmarkszellen eingebaut. Studien mit intravenösem 35 S-6-Thioguanin, daß die Menge an Thioguanin in Nukleinsäuren eingebaut gezeigt, mehr als 100 mal höher nach 5 täglichen Dosen als nach einer Einzeldosis ist. Mit dem 5-Dosierungsschema von einer halben bis nahezu alle der Guanin in der restlichen DNA wurde durch Thioguanin ersetzt. Gewebeverteilungsstudien von 35 S-6-Thioguanin in Mäuse zeigten nur Spuren von Radioaktivität im Gehirn nach der oralen Verabreichung. Keine Messungen wurden von Thioguanin-Konzentrationen in humanem Liquor cerebrospinalis (CSF), aber Beobachtungen auf Gewebeverteilung bei Tieren zusammen mit dem Mangel an ZNS-Penetration durch die eng verwandte Verbindung, Mercaptopurin, legen nahe, daß Thioguanin nicht therapeutischen Konzentrationen im Liquor nicht erreicht .

Die Überwachung der Plasmaspiegel von Thioguanin während der Therapie ist von zweifelhaftem Wert. Es gibt technische Schwierigkeit Plasmakonzentrationen zu bestimmen, die selten mehr als 1 bis 2 mcg / ml nach einer therapeutischen oralen Dosis. Noch bedeutsamer ist, tritt Thioguanin schnell in den Auf- und Abbauwege für Purine und die aktiven intrazelluläre Stoffwechselprodukte haben deutlich längere Halbwertszeit als die Muttersubstanz. Die biochemischen Wirkungen einer Einzeldosis von Thioguanin sind offensichtlich lange nach der Muttersubstanz aus dem Plasma verschwunden ist. Aufgrund dieser schnellen Metabolismus von Thioguanin aktiven intrazellulären Derivate, die Hämodialyse nicht merklich zu erwarten, dass die Toxizität des Medikaments reduzieren.

Thioguanin konkurriert mit Hypoxanthin und Guanin für das Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRTase) und ist selbst nach 6-thioguanylic Säure (TGMP) umgewandelt. Dieses Nucleotid erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen in therapeutischen Dosen. TGMP interferiert an mehreren Punkten mit der Synthese von Guanin-Nukleotiden. Es hemmt die de novo Purin-Biosynthese durch Pseudo-Feedback-Hemmung von Glutamin-5-Phosphoribosylpyrophosphat Amidotransferase-das erste Enzym einzigartig für die de novo-Weg für den Purin-Ribonukleotid-Synthese. TGMP hemmt auch die Umwandlung von Inosinsäure (IMP) Säure (XMP) durch Kompetition für das Enzym IMP Dehydrogenase xanthylic. Zu einer Zeit TGMP wurde eine signifikante Inhibitor der ATP empfunden werden: GMP-Phosphotransferase (Guanylatkinase), aber die jüngsten Ergebnisse haben dies nicht so zu sein gezeigt.

Thioguanylic Säure weiter umgewandelt zu den di- und tri-Phosphaten, Thioguanosin diphosphat (TGDP) und thioguanosin Triphosphat (TgTp) (sowie deren 2′-Desoxyribosyl Analoga) durch die gleichen Enzyme, die Guanin-Nucleotide metabolisieren. Thioguanine Nukleotide werden beide in die RNA eingebaut und die DNA durch Phosphodiesterbindungen und es wurde argumentiert, dass Einbau solcher betrügerische Basen auf die Zytotoxizität von Thioguanin beiträgt.

Somit hat Thioguanin mehrere metabolische Effekte und gegenwärtig ist es nicht möglich, eine Hauptwirkungsstelle zu bezeichnen. Seine Tumor hemmende Eigenschaften aufgrund auf (a) die Rückkopplungshemmung der de novo Purin-Synthese an einen oder mehrere seiner Wirkungen sein kann; (B) Hemmung der Purin-Nukleotid-Umwandlungen; oder (c) der Einbau in die DNA und RNA. Die Netto-Folge seiner Handlungen ist eine sequentielle Blockade der Synthese und Verwendung der Purinnucleotide.

Der Abbau von Thioguanin und seinen Metaboliten ist komplex und zeigt deutliche Unterschiede zwischen den Menschen und der Maus. In beiden Menschen und Mäusen nach oraler Verabreichung von 35 S-6-Thioguanin, Urin enthält praktisch kein nachweisbares intakt Thioguanin. Während Desaminierung und anschließende Oxidation zu thiouric Säure nur zu einem geringen Teil in Menschen auftritt, ist es der Hauptweg in Mäusen. Das Produkt von Desaminierung durch Guanase, 6-Thioxanthin inaktiv ist, vernachlässigbar Antitumor- Aktivität. Dieser Weg von Thioguanin Inaktivierung ist auf die Wirkung von Xanthin-Oxidase nicht abhängig ist, und ein Inhibitor dieses Enzyms (wie Allopurinol) die Entgiftung von Thioguanin obwohl die inaktive 6-thioxanthin ist normalerweise weiter durch Xanthinoxidase oxidiert nicht blockieren Säure thiouric bevor es eliminiert. Beim Menschen Methylierung von Thioguanin ist viel umfangreicher als in der Maus. Das Produkt der Methylierung, 2-Amino-6-methylthiopurin, ist auch wesentlich weniger aktiv und weniger toxisch als Thioguanin und seine Bildung ist durch die Anwesenheit von Allopurinol ebenfalls unberührt. Nennenswerte Mengen an anorganischen Sulfat sind auch sowohl murinen und humanen Urin gefunden, die vermutlich von der weiteren Metabolismus der methylierten Derivate entstehen.

In einigen Tiertumoren, Beständigkeit gegen die Wirkung von Thioguanin korreliert mit dem Verlust der HGPRTase Aktivität und die resultierende Unfähigkeit, Thioguanin zu konvertieren Säure thioguanylic. Jedoch sind auch andere Widerstandsmechanismen, wie erhöhte Katabolismus von TGMP durch eine unspezifische Phosphatase, können wirksam sein. Obwohl nicht unveränderlich, ist es üblich, eine Kreuzresistenz zwischen Thioguanin und seine enge analog, Purinethol (Mercaptopurin) zu finden.

Die Antwort auf diese Mittel hängt vom Alter des Patienten (jüngeren Patienten als ältere besser ergeht) und ob Thioguanin wird bei zuvor behandelten oder nicht vorbehandelten Patienten eingesetzt. Vertrauen auf Thioguanin allein ist für die anfängliche Erlass Induktion der akuten Leukämien nonlymphocytic selten gerechtfertigt, weil eine Kombinationschemotherapie mit Thioguanin Ergebnisse in häufigere Remissionsinduktion und eine längere Dauer der Remission als allein Thioguanin.

Thioguanin IST NICHT FÜR Erhaltungstherapie ODER ÄHNLICHEN LANGFRISTIG DAUER Behandlungen wegen des hohen Risikos einer Lebertoxizität IM ZUSAMMENHANG MIT vascular endothelial Schaden (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG und NEBENWIRKUNGEN) empfohlen. Diese Lebertoxizität wurde in einem hohen Anteil von Kindern beobachtet, Thioguanin als Teil der Erhaltungstherapie zur Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie und anderen Zuständen, die mit kontinuierlichen Verwendung Thioguanin empfängt. Diese Lebertoxizität ist besonders häufig bei Männern. Lebertoxizität in der Regel präsentiert als klinisches Syndrom der Lebervenenverschlusskrankheit (Hyperbilirubinämie, zart Hepatomegalie, Gewichtszunahme aufgrund von Flüssigkeitsretention und Aszites) oder mit den Zeichen der portalen Hypertension (Splenomegalie, Thrombozytopenie und Ösophagusvarizen). Die histopathologische Merkmale dieser Toxizität verbunden sind Hepatoportal Sklerose, knotige regenerative Hyperplasie, peliosis Hepatitis und periportalen Fibrose.

Thioguanine Therapie sollte bei Patienten mit Anzeichen einer Lebertoxizität abgesetzt werden als Umkehr der Anzeichen und Symptome einer Lebertoxizität wurden bei Entzug berichtet.

Die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden (siehe Vorsichtsmaßnahmen, Laboruntersuchungen). Frühe Anzeichen von Lebertoxizität sind Zeichen mit portale Hypertension verbunden sind, wie Thrombozytopenie in keinem Verhältnis mit Neutropenie und Splenomegalie. Die Erhöhung der Leberenzyme wurden auch im Zusammenhang mit Lebertoxizität, aber nicht immer auftreten, berichtet.

Die konsequenteste, dosisabhängige Toxizität ist Knochenmarksuppression. Dies kann durch Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, oder jede Kombination davon manifestiert werden. Jede dieser Erkenntnisse kann auch das Fortschreiten der Grunderkrankung widerspiegeln. Da Thioguanin eine verzögerte Wirkung haben können, ist es wichtig, das Medikament vorübergehend bei den ersten Anzeichen einer ungewöhnlich starken Rückgang in einem der geformten Elemente des Blutes zu entziehen.

Es gibt Menschen mit einer vererbten Mangel des Enzyms thiopurine Methyltransferase (TPMT), die zu den myelosuppressiven Wirkungen von Thioguanin und anfällig für die Entwicklung schnelle Knochenmarksuppression nach dem Beginn der Behandlung ungewöhnlich empfindlich sein kann. Erhebliche Dosisreduktionen können die Entwicklung von lebensbedrohenden Knochenmarksuppression bei diesen Patienten zu vermeiden, erforderlich. Der verschreibende Arzt sollte sich bewusst sein, dass einige Labors für TPMT-Mangel bieten zu testen. Da Unterdrückung des Knochenmarks können mit anderen Faktoren als TPMT-Mangel in Verbindung gebracht werden kann TPMT Tests nicht alle Patienten mit einem Risiko für schwere Toxizität identifizieren. Daher ist eine genaue Überwachung der klinischen und hämatologischen Parameter wichtig. Knochenmarksuppression konnte durch die gleichzeitige Gabe mit Drogen noch verschärft, die TPMT hemmen, wie Olsalazins, Mesalazin oder Sulfasalazin.

Es wird empfohlen, dass die Bewertung der Hämoglobinkonzentration oder Hämatokrit, Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen und Differentialblutbild und quantitative Thrombozytenzahl häufig erhalten werden, während der Patient auf Thioguanine Therapie. In Fällen, bei denen die Ursache der Schwankungen in den geformten Elementen in dem peripheren Blut dunkel ist, kann Knochenmarkuntersuchung für die Bewertung der marrow Status nützlich sein. Die Entscheidung, zu erhöhen, zu verringern, weiter, oder eine bestimmte Dosis von Thioguanin einstellen müssen basieren nicht nur auf die absoluten hämatologischen Werte, sondern auch von der Geschwindigkeit, mit der Veränderungen auftreten. In vielen Fällen, insbesondere während der Induktionsphase der akuten Leukämie, Blutbild müssen häufiger, um den Effekt der Therapie zu tun, zu bewerten. Die Dosierung von Thioguanin muss möglicherweise reduziert werden, wenn diese Mittel mit anderen Medikamenten, deren primäre Toxizität Myelosuppression kombiniert wird.

Myelosuppression ist oft unvermeidlich während der Induktionsphase der erwachsenen akuten Leukämien nonlymphocytic wenn Remissionsinduktion erfolgreich sein soll. Ob oder ob nicht verlangt, diese Änderung oder Einstellung der Dosierung sowohl hängt von der Reaktion der zugrundeliegenden Erkrankung und eine sorgfältige Prüfung der unterstützende Einrichtungen (Granulozyten und Thrombozytentransfusionen), die zur Verfügung stehen. Lebensbedrohlichen Infektionen und Blutungen wurden als Folgen von Thioguanin-induzierten Granulozytopenie und Thrombozytopenie beobachtet.

Die Wirkung von Thioguanin auf der Immunkompetenz des Patienten ist nicht bekannt.

Einige Fälle von Ikterus bei Patienten mit Leukämie Empfang Thioguanin berichtet. Unter diesen waren zwei erwachsenen männlichen Patienten und 4 pädiatrischen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie und einem erwachsenen Mann mit akuter lymphatischer Leukämie, die Lebervenenverschlusskrankheit entwickelt, während Chemotherapie gegen ihre Leukämie zu empfangen. Sechs Patienten hatten Cytarabin vor der Behandlung mit Thioguanin ein, und einige erhielten andere Chemotherapie zusätzlich zu Thioguanin, wenn sie symptomatisch geworden ist. Während Lebervenenverschlusskrankheit hat allein bei Patienten mit Thioguanin behandelt nicht berichtet wurde, wird empfohlen, dass Thioguanin verweigert werden, wenn es Hinweise auf toxische Hepatitis oder Gallestauung ist und dass geeignete klinische und Laboruntersuchungen eingeleitet werden, um die Ätiologie der zu etablieren Leberfunktionsstörungen. Eine Verschlechterung der Leberfunktion Studien bei Thioguanin-Therapie sollte ein Absetzen der Behandlung auffordern und eine Suche nach einer Erklärung der Hepatotoxizität.

Verabreichung von Lebendimpfstoffen zu immunsupprimierten Patienten sollten vermieden werden.

Es ist ratsam, Leberfunktionstests (Serum-Transaminasen, alkalische Phosphatase, Bilirubin) in wöchentlichen Abständen zu überwachen, wenn erste Therapiebeginn und in monatlichen Abständen danach. Es kann ratsam sein, Leberfunktionstests häufiger bei Patienten mit bekannten vorbestehenden Lebererkrankungen oder bei Patienten durchzuführen, die Thioguanin und andere hepatotoxische Medikamente erhalten. Die Patienten sollten einzustellen Thioguanin sofort angewiesen werden, wenn klinische Ikterus erkannt wird (siehe Warnungen).

Da es in vitro Hinweise darauf, dass aminosalicylate Derivate (zum Beispiel Olsalazins, Mesalazin oder Sulfasalazin), um das TPMT Enzym hemmen, sollten sie mit Vorsicht zu Patienten, die gleichzeitig Thioguanin Therapie (siehe Warnungen) verabreicht werden.

Die häufigste Nebenwirkung zu Thioguanin ist Myelosuppression. Die Induktion der komplette Remission der akuten myeloischen Leukämie erfordert in der Regel eine Kombinationschemotherapie in Dosierungen, die Mark Hypoplasie produzieren. Da die Konsolidierung und Aufrechterhaltung der Remission auch durch Mehr medikamentöser deren Komponente Mittel verursachen Myelosuppression bewirkt werden, Panzytopenie ist bei fast allen Patienten beobachtet. Dosierungen und Behandlungsprogramme müssen angepasst werden lebensbedrohliche cytopenias zu verhindern, wenn diese Nebenwirkungen beobachtet werden.

Hyperurikämie tritt häufig bei Patienten Thioguanin als Folge der schnellen Zelllyse Aufnahme des antineoplastischen Effekt begleitet. Unerwünschte Wirkungen können durch eine erhöhte Feuchtigkeit, Urin Alkalisierung und die prophylaktische Verabreichung eines Xanthinoxidaseinhibitor wie zyloprim ® (Allopurinol) minimiert werden. Im Gegensatz Purinethol (Mercaptopurin) und Imuran ® (Azathioprin) können Thioguanin in der üblichen Dosierung fortgesetzt werden, wenn Allopurinol gemeinsam verwendet wird Harnsäure Bildung zu hemmen.

Weniger häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit und Stomatitis. Intestinale Nekrose und Perforation wurden bei Patienten berichtet, die Multiple-Medikament Chemotherapie einschließlich Thioguanin erhalten.

Lebertoxizität bei kurzfristigen zyklischen Therapie präsentiert, wie Venenverschlusskrankheit. Umkehr der Anzeichen und Symptome dieser Lebertoxizität wurde bei Entzug von kurzfristigen oder langfristige, kontinuierliche Therapie berichtet.

Zentrilobuläre Lebernekrose hat in einigen Fällen berichtet worden; jedoch werden die Berichte durch die Verwendung von hohen Dosen von Thioguanin, andere chemotherapeutische Mittel und orale Kontrazeptiva und chronischer Alkoholmissbrauch verwechselt.

Es gibt Menschen mit einer vererbten Mangel des Enzyms thiopurine Methyltransferase (TPMT), die zu den myelosuppressiven Wirkungen von Thioguanin und anfällig für die Entwicklung schnelle Knochenmarksuppression nach dem Beginn der Behandlung ungewöhnlich empfindlich sein kann. Erhebliche Dosisreduktionen können die Entwicklung von lebensbedrohenden Knochenmarksuppression bei diesen Patienten (siehe Warnungen) zu vermeiden, erforderlich. Der verschreibende Arzt sollte sich bewusst sein, dass einige Labors für TPMT-Mangel bieten zu testen.

Sechsundneunzig (59%) von 163 pädiatrischen Patienten mit zuvor unbehandeltem akuten nonlymphocytic Leukämie erhalten eine komplette Remission mit einem Multiple-Medikament Protokoll einschließlich Thioguanin, Prednison, Cytarabin, Cyclophosphamid und Vincristin. Remission wurde mit täglichen Thioguanin aufrechterhalten, 4-Tage-Impulse von Cytarabin und Cyclophosphamid, und eine einzige Dosis von Vincristin alle 28 Tage. Die mediane Dauer der Remission war 11,5 Monate.

Fifty-drei Prozent der zuvor unbehandelten Erwachsenen mit akuten Leukämien nonlymphocytic erreicht Remission nach Verwendung der Kombination von Thioguanin und Cytarabin nach einem Protokoll am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center entwickelt. Eine mediane Dauer der Remission von 8,8 Monaten mit dem Multiple-Drogen-Erhaltungstherapie erreicht, die Thioguanin enthalten.

Bei diesen Gelegenheiten, wenn Single-Agent-Chemotherapie mit Thioguanin geeignet sein kann, ist die übliche Anfangsdosis für pädiatrische Patienten und Erwachsenen beträgt ca. 2 mg / kg Körpergewicht pro Tag. Wenn, nach 4 Wochen bei dieser Dosierung gibt keine klinische Besserung und keine Leukozyten oder Blutplättchen Depression, kann die Dosierung vorsichtig auf 3 mg / kg / Tag erhöht werden. Die gesamte Tagesdosis kann auf einmal gegeben werden.

Die Dosierung von Thioguanin verwendet hängt nicht davon ab, ob der Patient empfängt Zyloprim (Allopurinol); dies ist im Gegensatz zur Dosisreduktion, die zwingend ist, wenn Purinethol (Mercaptopurin) oder Imuran (Azathioprin) gleichzeitig mit Allopurinol gegeben.

Die Verfahren für die Handhabung und Entsorgung von Anti-Krebs-Medikamente sollten in Betracht gezogen werden. Mehrere Richtlinien zu diesem Thema veröffentlicht wurden. 1-8

Es gibt keine Einigkeit darüber, dass alle in den Leitlinien empfohlenen Verfahren notwendig oder zweckmäßig sind.

Aufbewahren bei 15 ° bis 25 ° C (59 ° bis 77 ° F) in einem trockenen Ort.

Tabloid und MYLERAN sind eingetragene Marken von Aspen Globale Incorporated. Im Folgenden sind eingetragene Warenzeichen der jeweiligen Eigentümer: Purinethol / Teva Pharmaceutical Works; Zyloprim und Imuran / Promethius Laboratories Inc.

Hergestellt von: EXCELLA GmbH, Feucht, Deutschland

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